Medicina regenerativa y células madre. Mecanismos de acción de las células madre adultas 

DrC. Porfirio Hernández Ramírez

Instituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba.

INTRODUCCIÓN

La regeneración biológica ha sido definida como la capacidad que poseen ciertos organismos vivos para restaurar un tejido perdido o lesionado o de hacer crecer nuevamente una parte de su cuerpo perdida por causa accidental o fisiológica.

En el reino animal se conoce que las planarias pueden reconstruir totalmente su cuerpo a partir de cada una de sus partes que fueron seccionadas. Otros animales que poseen una notable capacidad regenerativa incluyen a las hidras, las estrellas de mar, los crustáceos y también a las salamandras y tritones. Es un conocimiento común la posibilidad que tienen los lagartos de regeneración de la cola.¹

En el ser humano el término "regeneración" se ha usado clásicamente para describir el proceso mediante el cual un tejido especializado que se ha perdido es remplazado por la proliferación de células especializadas que no están dañadas. Este mecanismo se encuentra limitado a solo pocos tejidos, como es el caso del hígado. Esta acción se complementa con la reposición fisiológica que se expresa normalmente, por ejemplo en las células epidérmicas, en las de la mucosa intestinal y del tracto respiratorio y en las células sanguíneas.^1,2 En este último proceso se produce normalmente la renovación paulatina de las poblaciones celulares que van envejeciendo y que deben ser sustituidas por células jóvenes que mantengan la función de las perdidas.

En las lesiones agudas, como puede ocurrir con los distintos tipos de infarto, o en las lesiones y procesos degenerativos crónicos, los daños que se producen no pueden ser resueltos por los mecanismos normales con que cuenta el cuerpo humano. En tales situaciones es donde se ha planteado la utilidad de la medicina regenerativa.

MEDICINA REGENERATIVA: DEFINICIONES

La medicina regenerativa es una rama de la medicina que se ha desarrollado considerablemente en los últimos años. Los avances en este campo se han vinculado estrechamente con los nuevos conocimientos adquiridos sobre las células madre y su capacidad de convertirse en células de diferentes tejidos.^3-6 Esto produjo inicialmente cierta confusión que llevó a considerar la medicina regenerativa como una nueva disciplina, cuando en realidad lo nuevo eran los crecientes conocimientos adquiridos en los últimos años sobre la biología y potencialidades de las células madre, ya sean las embrionarias o las adultas.^5-7 Los nuevos conocimientos contribuyeron significativamente a calificar a las células madre humanas como el pilar central de la medicina regenerativa y que significaría una sustancial renovación de este tipo de medicina, que algunos han valorado como nueva medicina regenerativa, pero que por sus antecedentes históricos, no se debe considerar como una nueva disciplina.⁸

Otro aspecto de interés, es que a medida que han ido aumentando los conocimientos en este campo han ido apareciendo diferentes definiciones de la medicina regenerativa, y aunque todas tienen en mayor o menor grado elementos comunes, recientemente se ha señalado la necesidad de una definición que sea corta, práctica y refleje integralmente las funciones de esta medicina.^2,9-15

Entre otras definiciones que se han hecho de la medicina regenerativa están las siguientes:

- Se utiliza con frecuencia como sinónimo de ingeniería de tejidos, aunque la medicina regenerativa pone más énfasis en el uso de células madre para producir tejidos.¹³

- Es la rama de la bioingeniería que se sirve de la combinación de células, métodos de ingeniería de materiales y bioquímica para mejorar o remplazar funciones biológicas. En la práctica, el término está íntimamente relacionado con las aplicaciones para reparar o remplazar parcial o totalmente tejidos.¹⁵

- Es esencialmente una emergencia de la aplicación de células madre y de la biología del desarrollo. Es un campo con un rápido avance que abre nuevas y excitantes oportunidades con la aplicación de metodologías y tecnologías completamente revolucionarias.¹⁰

- Se refiere a la investigación de tratamientos que restauren partes del organismo adulto. Hay 3 estrategias para la aplicación de futuros tratamientos: la administración de células madre o de células progenitoras, la inducción de sustancias, y el trasplante de órganos y tejidos obtenidos in vitro.¹⁴

- Esta disciplina médica se ha basado fundamentalmente en los nuevos conocimientos sobre las células madre y en su capacidad de convertirse en células de diferentes tejidos. Ella se apoya en los mismos factores que el organismo emplea para su autorreparación.³

- Puede resumirse como los tratamientos que buscan la restauración de estructuras y funciones dañadas y por esta definición incluye al trasplante de órganos sólidos.⁸

Ante esta variedad de criterios, algunos expertos en la materia han propuesto una definición con un carácter más integral y que pueda ser más esclarecedora:

- Es un campo interdisciplinario emergente de investigación y aplicaciones clínicas centrado en la reparación, remplazo o regeneración de células, tejidos u órganos para restaurar una función dañada por cualquier causa, incluyendo defectos congénitos, trauma y envejecimiento. Ella utiliza una combinación de varios procedimientos tecnológicos que van más allá del trasplante tradicional y las terapias sustitutivas. Estos procederes pueden incluir, aunque no están limitados a ellos, el uso de moléculas, terapia génica, trasplante de células madre, ingeniería de tejidos y terapia celular avanzada como la reprogramación celular.^2,11,12

Sin embargo, esta definición se ha considerado un poco extensa, por lo que se ha propuesto una más simple:

- La medicina regenerativa sustituye o regenera células humanas, tejidos u órganos con la finalidad de restaurar o establecer una función normal. ²

Como se puede apreciar, este concepto limita un tanto el alcance de esta medicina al referirse solo a células humanas, a pesar de que se ha utilizado favorablemente en modelos de enfermedades en animales y sus principios se están también empleando en la medicina veterinaria, con la que ya se han comunicado algunos buenos resultados.¹⁶

Según lo expuesto, se puede mantener en sentido general el criterio de que la medicina regenerativa se sustenta en conductas usadas por el organismo para remplazar por células sanas a las dañadas por diversos procesos en determinados tejidos. Las medicinas terapéuticas empleadas se han ido fortaleciendo progresivamente en los últimos años con el apoyo de los recursos que han ido aportando de forma creciente los avances en el campo de la biología molecular de la ingeniería genética y de la biotecnología, entre otras modernas disciplinas biomédicas.

Esto hace de la medicina regenerativa una rama médica multidisciplinaria relacionada con diferentes áreas de la biomedicina con las que mantiene estrechos vínculos.

Células madre

Las investigaciones básicas y clínicas realizadas en los últimos años sobre las células madre y sus posibilidades terapéuticas han constituido lo que se ha calificado como "una revolución en la medicina regenerativa".¹⁷

Según su estado evolutivo, las células madre pueden clasificarse en embrionarias y adultas.⁶ Entre las principales células madre con potencialidad terapéutica se han señalado las embrionarias, las fetales, las amnióticas, las de la sangre del cordón umbilical, las adultas y más recientemente, las células con características embrionarias que se han obtenido mediante la reprogramación de células adultas y que se han llamado células madre pluripotentes inducidas.^18,19

Se ha referido que la existencia de la célula madre hematopoyética fue propuesta en el año 1908 por el histólogo ruso A. Maksimow en un congreso de Hematología celebrado en Berlín, ²⁰ y desde hace más de 50 años se han estado utilizando clínicamente las células madre hematopoyéticas provenientes de la médula ósea, y más recientemente las movilizadas a la sangre periférica o las obtenidas de la sangre del cordón umbilical, para el tratamiento de leucemias, linfomas y otros tipos de enfermedades, mediante el trasplante convencional de células madre/progenitoras hematopoyéticas.²¹

El tratamiento con células madre ha dado lugar a un nuevo tipo de tratamiento que se puede catalogar como terapia celular regenerativa y que en la actualidad es uno de los temas más excitantes de la medicina contemporánea, como lo fueron en su época sus antecesores representados por la transfusión sanguínea y el trasplante de médula ósea, que son en la actualidad procederes habituales y de reconocido valor.

En los últimos años se han obtenido evidencias de que la potencialidad de algunos tipos de células madre adultas es mayor de lo que se pensaba, pues ellas han mostrado en determinadas ocasiones, capacidad para diferenciarse en células de diferentes linajes.³ El mejor ejemplo de esta versatilidad celular está representado por las células madre hematopoyéticas.

Se conoce que la médula ósea contiene células madre hematopoyéticas y también de otros tipos. ⁶ Entre estos se encuentran las células progenitoras endoteliales, procedentes del hemangioblasto embrionario, y las células madre mesenquimales. Estas últimas han adquirido gran relevancia en los últimos años por sus potencialidades terapéuticas. En el orden práctico, las células mononucleares derivadas de la médula ósea pueden verse como portadoras de un "coctel" de diferentes células madre adultas.

Las células madre derivadas de la médula ósea, con reconocida plasticidad y capacidad proliferativa, pueden circular en la sangre periférica y migrar a diferentes tejidos distantes, en los que pueden asentarse y contribuir a la regeneración de sitios dañados.

Además, en las células madre de la médula ósea se ha identificado un receptor específico para quimiocina el CXCR4 (CXC-chemoquine receptor 4), que mediante un sistema de "llave/cerradura" se une con la quimiocina SDF-1, factor 1 derivado del estroma (stromal derived factor 1). La identificación de este sistema ha contribuido a conocer mejor los mecanismos relacionados con la movilización, migración, quimio-atracción y fijación de estas células a los tejidos. También se ha podido interpretar la forma en que actúan diferentes factores movilizadores de estas células, como son el factor estimulador de colonias de granulocitos, el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, que actúan provocando la ruptura del complejo CXCR4/SDF-1 y liberación de las células madre de su "anclaje" tisular, y por otro lado, de los nuevos agentes movilizadotes, cuya acción consiste en inhibir o "bloquear" al receptor CXCR4, lo que impide la unión ligando/receptor. Estos productos removilizadores se usan en el campo de la medicina regenerativa para facilitar la movilización de las células madre a la sangre periférica para su recolección y posterior implantación. También se han utilizado en algunas investigaciones para promover la movilización y aporte endógeno de células madre, con la finalidad de que un mayor número de células circulantes pueda dirigirse hacia algunos tejidos dañados.

Todos estos hechos han contribuido a extender la aplicación clínica de la terapia celular regenerativa con células madre adultas.^3,16,17,22

Con la aplicación clínica de las células madre hematopoyéticas se han conseguido importantes avances, y en fecha reciente con el uso de las células madre derivadas del tejido adiposo.^3,16,22

Por otra parte, aunque se han hecho algunos progresos en el estudio de las células madre embrionarias y en la preparación de las células madre pluripotentes inducidas, que últimamente se han podido preparar sin la necesidad de usar vectores virales,²³ se considera que deben de pasar todavía varios años antes de que estas se puedan introducir en la práctica clínica.

Factores solubles

El desarrollo alcanzado por la ingeniería genética y la biotecnología ha permitido obtener diferentes moléculas eficaces en la regeneración de algunos tejidos.² Ya se han hecho algunos estudios iniciales, tanto experimentales como clínicos, en los cuales se ha empleado el factor de crecimiento del endotelio vascular recombinante para el tratamiento de lesiones isquémicas, pero no ha existido concordancia de los prometedores resultados obtenidos en los modelos animales con los negativos observados en los seres humanos, y aunque el factor de crecimiento del fibroblasto mostró mejores resultados, aunque no significativos, la terapéutica angiogénica con proteínas se consideró poco eficiente.²⁴ Todo esto ha hecho que esta forma de tratamiento haya pasado a un nivel secundario en relación con otros tratamientos más prometedores. Se ha comentado que gran parte de las enfermedades que podrían beneficiarse con la aplicación de la medicina regenerativa, se deben a trastornos en que interactúan diferentes factores celulares y no a la falta de una sola proteína. Ante esta situación, se ha planteado que la terapia celular regenerativa puede ser una estrategia integral más lógica y eficaz, pues sería capaz de aportar no solo células madre, sino también diversas moléculas activadoras y reguladoras producidas o inducidas por ellas, con capacidad para favorecer la diferenciación de las células implantadas y también la estimulación de las células propias del tejido receptor, lo que contribuiría a una regeneración más fisiológica del tejido dañado.^3,4 Estudios relativamente recientes han permitido identificar un importante número de moléculas solubles producidas por las células madre, que una vez liberadas en los sitios dañados, ejercen su acción provocando autoestimulación y actuando además sobre las células sanas residentes en un microambiente apropiado. También se han señalado las ventajas del uso de plaquetas como fuente de factores regenerativos, teniendo en cuenta la cantidad de estos elementos solubles que ellas contienen.^25,26 No obstante, esto no excluye la posibilidad de combinar la terapia celular con factores regenerativos específicos o con el aporte de factores plaquetarios, lo que podría potenciar la regeneración de los tejidos afectados.³

Trasplante de genes

Otro método de avanzada aplicado en medicina regenerativa es el trasplante de genes, reconocido como terapia génica. Esta posibilidad terapéutica ya se había planteado desde principios de la década iniciada en 1960. En los últimos 35 años se han visto avances progresivos que influyeron en el tratamiento de pacientes con inmunodeficiencia combinada severa mediante la introducción en su organismo del gen que codifica la enzima adenosindeaminasa.²⁷

El fundamento básico de este tratamiento era muy simple, pues planteaba introducir un gen normal en el organismo de una persona enferma por una deficiencia de ese gen, particularmente en casos con enfermedades monogénicas, con la finalidad de que el gen injertado produjera el elemento deficiente con niveles similares a los que se alcanzan en una persona normal.

En la actualidad ese concepto se ha ampliado y el uso de genes con fines terapéuticos ha creado promisorias perspectivas para el tratamiento de diversas enfermedades. Así, se ha sugerido que la modificación genética de las células madre o de las progenitoras puede representar un importante paso estratégico en la medicina regenerativa. La modificación genética podría mejorar algunas características de las células tales como su supervivencia, propiedades metabólicas, capacidad proliferativa y de diferenciación.²⁸ Se ha podido observar que las células progenitoras endoteliales modificadas tienen mayor potencial reparador, así como que las células madre mesenquimales en que se ha provocado un incremento de la expresión del gen de la proteincinasa Akt-1, promotora de la supervivencia celular, adquieren mayor sobrevida y mayores beneficios funcionales que las células sin modificación genética.^29,30

Por otra parte, las células genéticamente modificadas pueden transportar un gen cuyo producto posee acciones paracrinas, endocrinas o ambas, que pueden contribuir a alcanzar mayores beneficios terapéuticos. Este pudiera ser el caso de células mesenquimales con sobreexpresión del gen del factor de crecimiento del endotelio vascular, con las que se apreció un aumento de la vascularización de la zona infartada en un modelo animal de infarto agudo del miocardio.³¹ Igualmente se han realizado algunos estudios clínicos preliminares con terapia génica transportadoras de isoformas del gen del factor de crecimiento del endotelio vascular mediante vectores virales o plasmidos y también con la inserción en células de la médula ósea humana de ese mismo gen para el tratamiento de pacientes con trastornos isquémicos de los miembros inferiores.^32,34 Estos procederes han sido muy limitados para extraer conclusiones y además la variabilidad de sus resultados plantean la necesidad de mayor número de estudios controlados que permitan evaluar la verdadera utilidad de la terapéutica génica.

Recientemente el trasplante génico ha dado resultados considerados espectaculares por la comunidad científica, pues con este método se ha logrado la reprogramación de células adultas que han adquirido características similares a las células embrionarias. Estas son las llamadas células madre pluripotentes inducidas.^18,19 Este éxito abre nuevas y prometedoras posibilidades en el campo de la medicina regenerativa.